Un nouvel espoir pour une thérapie contre la rétinite pigmentaire

par l'Université de Genève

La rétinite pigmentaire, une maladie génétique dégénérative de l'œil, se caractérise par une perte de vision progressive, conduisant généralement à la cécité. Chez certains patients, des défauts structurels dans les cellules photoréceptrices ont été observés, mais les mécanismes moléculaires impliqués ne sont pas compris. Une équipe de l'Université de Genève (UNIGE), en collaboration avec l'Université de Lausanne (UNIL), a identifié le rôle essentiel joué par une fermeture éclair moléculaire formée de quatre protéines. L'absence de cette fermeture éclair conduit à la mort cellulaire dans les cellules rétiniennes. Cette découverte pourrait conduire au développement d'approches thérapeutiques pour la rétinite pigmentaire. Ce travail peut être lu dans la revue PLOS Biology .

 

La rétinite pigmentaire est la maladie rétinienne héréditaire la plus courante chez l'homme, avec une prévalence d'une personne sur 4 000 dans le monde. Les premiers symptômes apparaissent généralement entre 10 et 20 ans avec une perte de la vision nocturne. Par la suite, le champ visuel se rétrécit en une « vision tunnel » pour finalement conduire à la cécité vers l'âge de 40 ans. Cette maladie se caractérise par une dégénérescence des cellules photosensibles, les photorécepteurs.

Ces cellules neuronales spécialisées de la rétine sont responsables de la conversion de la lumière en signal nerveux. Le segment externe de la cellule est constitué d'empilements de disques sur lesquels se trouvent les pigments photosensibles. Le segment interne contient toute la machinerie métabolique essentielle au fonctionnement de la cellule et est relié au segment externe par le cil de liaison.

Une fermeture éclair moléculaire

Des mutations dans les gènes de quatre protéines situées dans ce cil de liaison sont toutes associées à des pathologies rétiniennes présentant une dégénérescence des photorécepteurs. Ces quatre protéines avaient été identifiées par le laboratoire de Paul Guichard et Virginie Hamel du Département de biologie moléculaire et cellulaire de la Faculté des sciences. Ils sont situés dans des centrioles, des structures cylindriques constituées de microtubules et présentes dans toutes les cellules animales.

"Dans le centriole, ces protéines assurent la cohésion des différents microtubules en agissant comme une fermeture éclair. On s'est demandé si elles ne jouaient pas le même rôle dans les structures tubulaires du cil de liaison", explique Virginie Hamel, dernière auteure de l'étude.

Des observations d'une précision sans précédent

Grâce à une technique de microscopie par expansion optimisée par le groupe de Virginie Hamel et Paul Guichard, qui permet de gonfler les cellules sans les déformer, les scientifiques ont pu observer le tissu rétinien avec une résolution jamais atteinte. Les biologistes se sont concentrés sur la structure des cils de connexion de souris qui avaient - ou n'avaient pas - une mutation dans le gène de l'une des quatre protéines mentionnées. Ces observations ont été menées à différents stades de vie. "En l'absence de mutation, nous avons trouvé que ces protéines assurent, comme nous l'avions vu précédemment dans les centrioles, la cohésion entre les microtubules en formant une fermeture éclair qui se referme au fur et à mesure du développement", explique Olivier Mercey, chercheur au département de recherche moléculaire et génétique. Cellular Biology et premier auteur de l'étude.

En revanche, lorsque le gène de cette protéine est muté, bien que la structure des microtubules semble normale dans les premiers jours, les microtubules deviennent progressivement de moins en moins attachés les uns aux autres. À l'âge adulte, les souris affectées ont des microtubules qui ne sont plus du tout "compressés" et finissent par s'effondrer, entraînant la mort cellulaire des photorécepteurs.

Restaurer la «fermeture éclair moléculaire» pour prévenir la mort cellulaire

Ces travaux ont conduit à une meilleure compréhension au niveau moléculaire et structural de la rétinite pigmentaire , ce qui permet d'envisager des traitements thérapeutiques agissant en amont de la dégénérescence cellulaire.

"En injectant la protéine à des patients souffrant de certains types de rétinite pigmentaire, nous pouvons imaginer que la fermeture éclair moléculaire pourrait être restaurée pour assurer l'intégrité structurelle des microtubules des cils de connexion, empêchant ainsi la mort des cellules photoréceptrices . Nous évaluons cette approche en collaboration avec nos collègues de l'UNIL et de l'Hôpital ophtalmologique Jules-Gonin, Yvan Arsenijevic et Corinne Kostic », déclare Paul Guichard, co-auteur de l'étude.


Plus d'informations : Olivier Mercey et al, L'échafaudage interne du cil de connexion fournit une base structurelle qui protège contre la dégénérescence rétinienne, PLOS Biology (2022).

 DOI :10.1371/journal.pbio.3001649